Trigliceridi, quattro iniezioni tagliano le pancreatiti -78%

Studi SHASTA trigliceridi giù fino all’81% con plozasiran Ue

📌 FLASH NEWS – Quattro iniezioni di plozasiran hanno ridotto fino all’81% i trigliceridi nei trial SHASTA-3 e SHASTA-4. Nell’analisi congiunta gli episodi di pancreatite sono diminuiti del 78% rispetto al placebo, in un anno di trattamento.

Valori molto elevati di trigliceridi non rappresentano soltanto un parametro alterato negli esami del sangue. Quando la concentrazione supera i 500 milligrammi per decilitro, il quadro può essere associato a un aumento del rischio di pancreatite acuta, un’infiammazione improvvisa del pancreas che può assumere forme gravi e ripresentarsi nel tempo. Due studi clinici di fase 3 indicano ora che una forte riduzione dei trigliceridi ottenuta con plozasiran può accompagnarsi anche a una diminuzione degli episodi di pancreatite.

da Mondo Sanità

I dati arrivano dai trial SHASTA-3 e SHASTA-4, condotti complessivamente su 757 adulti con ipertrigliceridemia grave in 24 Paesi. I partecipanti sono stati assegnati, con un rapporto di due a uno, al trattamento con plozasiran oppure al placebo, mantenendo in entrambi i casi le terapie abitualmente utilizzate.

L’età media dei pazienti coinvolti era di 53 anni. Le donne costituivano il 22% della popolazione studiata. Il programma terapeutico prevedeva quattro somministrazioni sottocutanee da 25 milligrammi, effettuate ogni tre mesi nell’arco di dodici mesi.

Quattro somministrazioni nell’arco di un anno

La frequenza delle somministrazioni rappresenta una delle caratteristiche del trattamento sperimentato nei due trial. Plozasiran non richiede infatti un’assunzione quotidiana: il protocollo seguito prevedeva un’iniezione ogni tre mesi, per un totale di quattro dosi nell’arco dell’anno.

L’obiettivo principale degli studi era verificare l’effetto del farmaco sulla concentrazione dei trigliceridi nelle persone con valori particolarmente elevati. Parallelamente sono stati raccolti dati sugli eventi clinici, compresi gli episodi di pancreatite.

La pancreatite assume particolare rilevanza proprio nei pazienti con ipertrigliceridemia grave. Al di sopra della soglia dei 500 milligrammi per decilitro, e soprattutto con valori ulteriormente crescenti, il problema non riguarda quindi esclusivamente il profilo di rischio cardiovascolare.

Come agisce plozasiran sul metabolismo dei trigliceridi

Plozasiran utilizza la tecnologia dell’RNA interferente. Il suo meccanismo non comporta una modifica del DNA. L’azione è invece diretta verso il fegato, dove viene temporaneamente bloccato il messaggio necessario alla produzione dell’apolipoproteina C-III, indicata anche come APOC3.

Questa proteina interviene nel metabolismo delle particelle ricche di trigliceridi e ne rallenta l’eliminazione dal sangue. Riducendo la produzione di APOC3, il trattamento punta quindi a favorire uno smaltimento più rapido di queste particelle.

Si tratta di un’azione mirata su un meccanismo metabolico specifico. I risultati ottenuti nei due studi permettono di valutarne l’effetto sia sui parametri di laboratorio sia, attraverso l’analisi combinata, sugli episodi di pancreatite osservati durante il periodo di sperimentazione.

Trigliceridi ridotti fino all’81 per cento

Dopo dodici mesi di trattamento, nello studio SHASTA-3 la riduzione mediana dei trigliceridi nel gruppo plozasiran ha raggiunto il 79%. Nel trial SHASTA-4 la diminuzione è arrivata all’81%. Nei gruppi trattati con placebo la riduzione si è attestata invece intorno al 27%.

Un altro dato riguarda il superamento della soglia considerata indicativa dell’ipertrigliceridemia grave. Al termine del periodo di osservazione, il 91% dei pazienti dello SHASTA-3 e il 93% di quelli dello SHASTA-4 trattati con plozasiran presentavano trigliceridi inferiori a 500 milligrammi per decilitro.

Nei rispettivi gruppi placebo, a raggiungere lo stesso risultato è stata circa la metà dei partecipanti.

L’effetto è risultato evidente anche prendendo come riferimento una soglia decisamente più bassa. Più della metà dei pazienti sottoposti al trattamento ha raggiunto valori inferiori a 150 milligrammi per decilitro. Nei gruppi placebo la percentuale è stata invece del 7,9% in uno studio e del 2% nell’altro.

I dati mostrano quindi che una parte consistente dei partecipanti trattati è passata da una condizione di ipertrigliceridemia grave a concentrazioni significativamente inferiori.

Pancreatiti ridotte del 78% nell’analisi congiunta

Il risultato clinico di maggiore interesse riguarda gli episodi di pancreatite. La variazione dei trigliceridi rappresentava l’endpoint primario dei due trial, mentre la pancreatite costituiva un endpoint secondario prespecificato.

Per analizzare questo aspetto sono stati riuniti i risultati di SHASTA-3 e SHASTA-4. Nell’analisi congiunta, il numero complessivo degli episodi di pancreatite è risultato inferiore del 78% nel gruppo trattato con plozasiran rispetto al placebo.

Il rate ratio, cioè il rapporto tra i tassi di eventi registrati nei due gruppi, è stato pari a 0,22, con un intervallo di confidenza al 95% compreso tra 0,07 e 0,67.

Il dato del 78% indica tuttavia una riduzione relativa del rischio e deve essere distinto dalla riduzione assoluta. Quest’ultima è risultata pari al 4,1%. Sulla base di questo valore, sarebbe necessario trattare circa 24 persone per un anno per prevenire un episodio di pancreatite. È diminuito anche il rischio di una prima pancreatite.

Beneficio maggiore nei pazienti già colpiti

Un risultato particolarmente rilevante è emerso tra i partecipanti che avevano già avuto una pancreatite prima dell’ingresso negli studi. Si tratta di pazienti caratterizzati da una maggiore vulnerabilità iniziale e quindi esposti a un rischio superiore di nuovi episodi.

In questo sottogruppo, il tasso di pancreatite è risultato ridotto del 91% con plozasiran. La riduzione assoluta del rischio ha raggiunto il 34%.

Il numero necessario da trattare per evitare un episodio si è così avvicinato a tre. Il confronto mette in evidenza quanto il beneficio assoluto di un trattamento possa variare in funzione della condizione iniziale dei pazienti.

La differenza tra rischio relativo e rischio assoluto diventa quindi determinante nella valutazione clinica. Una stessa percentuale di riduzione relativa può infatti tradursi in un beneficio concreto molto diverso a seconda della probabilità che un determinato evento si verifichi senza trattamento.

Sicurezza e controllo della glicemia sotto osservazione

Sul fronte della sicurezza, gli eventi avversi complessivi sono stati registrati nel 73% dei partecipanti sia nel gruppo plozasiran sia nel gruppo placebo. Gli eventi classificati come gravi hanno interessato l’8,3% dei pazienti trattati e il 10% dei partecipanti appartenenti ai gruppi di controllo.

Le interruzioni della terapia sono rimaste rare. È tuttavia emerso un elemento che richiederà particolare attenzione nelle successive valutazioni: il peggioramento del controllo glicemico.

Questo fenomeno è stato segnalato nel 14,3% dei partecipanti che hanno ricevuto plozasiran, rispetto all’8,7% di quelli trattati con placebo. Le variazioni medie dell’emoglobina glicata sono state descritte come piccole o moderate e non progressive.

Il dato rimane comunque un elemento da sorvegliare, in particolare nelle persone che presentano diabete o una predisposizione metabolica.

Follow-up di dodici mesi e limiti degli studi

I risultati devono essere interpretati considerando anche alcuni limiti della sperimentazione. Il periodo di follow-up è stato di un anno, una durata che non permette ancora di stabilire gli effetti del trattamento su periodi molto più lunghi.

La presenza femminile è stata inoltre limitata al 22% dei partecipanti. Un altro elemento riguarda il finanziamento degli studi da parte dell’azienda produttrice.

Questi aspetti non modificano i risultati registrati nei trial, ma indicano la necessità di ulteriori verifiche, di osservazioni più prolungate e di valutazioni indipendenti per definire con maggiore precisione il profilo complessivo della terapia.

Plozasiran già autorizzato nell’Unione europea

Plozasiran dispone già di un’autorizzazione nell’Unione europea per la sindrome da chilomicronemia familiare, una patologia rara caratterizzata da livelli estremamente elevati di trigliceridi.

Una possibile estensione dell’impiego alla più ampia popolazione dei pazienti con ipertrigliceridemia grave dovrà essere sottoposta alla valutazione delle autorità regolatorie.

I risultati di SHASTA-3 e SHASTA-4 indicano che l’effetto osservato non riguarda soltanto una consistente riduzione dei trigliceridi. Nell’analisi congiunta dei due studi è emerso anche un calo degli episodi di pancreatite, particolarmente marcato nei pazienti che ne avevano già sofferto.

Restano da definire gli effetti nel lungo periodo, il profilo di sicurezza attraverso osservazioni più estese e quali pazienti possano ottenere il maggiore beneficio clinico. I dati disponibili delineano quindi un possibile nuovo strumento terapeutico per le forme gravi di ipertrigliceridemia, soprattutto quando l’elevata concentrazione dei trigliceridi si associa a un rischio significativo o ricorrente di pancreatite.