Studio del San Raffaele efficace in modelli animali
Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele ha sviluppato una terapia cellulare sperimentale per il trattamento delle metastasi epatiche da carcinoma colorettale. La strategia utilizza cellule CAR-T geneticamente modificate per colpire in modo selettivo le cellule tumorali, e si è dimostrata efficace in modelli preclinici. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla rivista Science Translational Medicine.
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La sperimentazione ha affrontato una delle principali criticità legate al tumore del colon-retto: la diffusione metastatica al fegato. Questa condizione rappresenta la causa predominante di mortalità tra i pazienti affetti, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni ancora basso nonostante l’adozione di protocolli che combinano chirurgia e chemioterapia.
Lo studio è stato coordinato da Monica Casucci, responsabile della linea di ricerca in immunoterapia cellulare del San Raffaele. Il team ha esplorato l’applicazione delle CAR-T nei tumori solidi, un campo in cui i risultati sono stati finora inferiori rispetto a quelli ottenuti nelle neoplasie ematologiche.
Una delle sfide principali è l’individuazione di bersagli molecolari che permettano di distinguere con precisione le cellule tumorali da quelle sane. L’assenza di antigeni tumorali esclusivi nei tessuti solidi ha infatti limitato l’efficacia e la sicurezza di questi approcci terapeutici.
In questo contesto, i ricercatori del San Raffaele hanno identificato la proteina CDH17 come un possibile bersaglio terapeutico. Si tratta di una caderina coinvolta nei meccanismi di adesione cellulare, la cui espressione risulta elevata nelle metastasi epatiche da tumore del colon-retto e scarsa nei tessuti sani.
Le CAR-T sviluppate sono state progettate per riconoscere CDH17. I test condotti in modelli murini e su tessuti umani ex vivo hanno evidenziato la capacità delle cellule modificate di colpire selettivamente le cellule tumorali, risparmiando quelle normali.
La valutazione dell’efficacia e della sicurezza è stata resa possibile anche grazie all’utilizzo del Centro Risorse Biologiche dell’ospedale, che ha fornito campioni biologici di pazienti con carcinoma colorettale metastatico. L’analisi su tessuti umani ha confermato la specificità del trattamento nei confronti delle cellule cancerose.
L’approccio ha evidenziato un profilo di sicurezza favorevole, fattore cruciale per le terapie cellulari applicate ai tumori solidi. Le cellule CAR-T anti-CDH17 hanno eliminato le cellule maligne nei modelli sperimentali senza provocare danni ai tessuti sani, uno degli obiettivi principali della ricerca.
Il risultato rappresenta un potenziale passo in avanti nel trattamento delle metastasi epatiche da carcinoma del colon-retto, una condizione per cui le terapie attualmente disponibili hanno un’efficacia limitata.
Lo studio ha previsto l’impiego di una varietà di modelli sperimentali e l’integrazione di competenze interdisciplinari. Oltre ai test su animali, è stato possibile eseguire valutazioni su tessuti umani, garantendo una più solida verifica dei risultati in vista di possibili applicazioni cliniche.
Il passaggio alla fase successiva prevede l’avvio di una sperimentazione clinica di fase 1/2. Questa fase servirà a stabilire la sicurezza e l’efficacia della terapia nell’uomo. L’obiettivo sarà verificare se le risposte positive ottenute in laboratorio potranno essere replicate nei pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico.
Il bersaglio molecolare CDH17 potrebbe inoltre rappresentare un punto d’interesse anche per altre forme tumorali. Alcuni dati preliminari suggeriscono che questa proteina possa essere espressa anche in altre neoplasie epiteliali, come quelle gastriche e di tipo neuroendocrino, aprendo la strada a ulteriori sviluppi terapeutici.
Le CAR-T, già impiegate con successo per alcuni tumori del sangue, hanno richiesto un adattamento per il trattamento di masse solide. Il riconoscimento selettivo del marcatore CDH17 permette di superare alcune limitazioni finora riscontrate nel trattamento dei carcinomi con le attuali immunoterapie.
Il lavoro condotto al San Raffaele evidenzia l’importanza di una progettazione razionale nella selezione dei bersagli e nella costruzione delle cellule CAR-T. I risultati indicano che, anche nei tumori solidi, è possibile ottenere una risposta terapeutica mirata con un profilo di sicurezza adeguato.
Il successo preclinico ottenuto rafforza l’ipotesi che la strategia possa essere estesa a contesti clinici reali. Se i dati saranno confermati nelle future fasi di sperimentazione sull’uomo, la terapia cellulare contro CDH17 potrà rappresentare un’opzione per pazienti con limitate alternative terapeutiche.
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